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NMN合成NAD+能保护皮肤细胞免受紫外线伤害

导读:研究表明,保持人体内NAD+水平,对皮肤细胞修复紫外线损伤并存活下来至关重要。

  

NMN合成NAD+能保护皮肤细胞免受紫外线伤害

内容提要:

  紫外线辐射下皮肤产生出两种酶:NAMPT和PARP,它们分别是产生和消耗NAD+的两种酶。细胞生存需要NAD+。于是紫外线照射下的皮肤细胞中,一场维持细胞生存和发生功能障碍的微观大战揭幕了。

  抑制NAMPT可以使PARP耗尽NAD+供应,从而阻碍皮肤细胞修复紫外线损伤和细胞增殖。

  在紫外线损伤的皮肤细胞中,如果补充NAD+前体,超过对NAMPT的抑制,就能促进细胞能量的产生和增殖,提供潜在的皮肤老化治疗。

  细胞的健康和发挥作用依赖于体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)来发挥功能和生存。衰老会导致的NAD+水平下降,造成代谢紊乱、癌症和神经退行性疾病。

  与老化类似的是,来自阳光的有害紫外线也能引发细胞内NAD+迅速耗尽。

  了解NAD+消耗现象是如何在体内工作的,以及如何预防及逆转细胞衰老,已经成为目前实验室研究的热点。

  辻内藤和来自日本DHC公司实验室的同事们在《光化学和光生物学杂志》上发表了一项研究,试验表明紫外线损伤激活了NAD+合成和NAD+消耗酶,以一种平衡的方式决定人类皮肤细胞的存活或功能障碍。

  他们表明,在一场拉锯战中,紫外线辐射激活烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)来产生NAD+的前体NMN,同时也激活NAD+消耗酶:聚adp -核糖聚合酶(PARP)。

  如果NAD+合成在此平衡的拉锯过程中出现障碍,PARP将严重耗尽NAD+水平,从而触发皮肤细胞增殖阻滞和功能障碍。

  有趣的是,阻断NAMPT的NAD+生产可以让PARP排出NAD+,但补充NAD+前体NMN(100µM)或烟酰胺核糖体(NR;50µM)则可迅速恢复细胞对紫外线损伤的恢复能力。

  辻内藤及其同事说:“由于皮肤持续暴露在UVA/B辐射中,了解NAMPT在紫外线压力中的保护作用将有助于预防和治疗皮肤光老化。”

  NAMPT产生NAD+促进细胞能量生产和生存能力

  基于NAMPT能产生NAD+的前体NMN的认知, Tsuji-Naito和他的同事们想要测试这种产生NMN的酶是否能恢复紫外线诱导的细胞内NAD+耗竭。

  他们将NAMPT抑制剂FK866应用于紫外线照射的细胞,发现会导致严重的NAD+缺陷。

  此外,去除NAMPT活性会消除NAD+水平在紫外线损伤后的恢复,说明NAMPT在维持NAD+水平对抗PARP中起着至关重要的作用。

  辻内藤和同事随后测试了紫外线对NAMPT活性的影响,发现在紫外线损伤8小时后,皮肤细胞的照射使NAMPT酶的功能几乎达到原来活性的3倍。对NAMPT活性的刺激是通过促进在紫外线损害下的能量生产而影响细胞的健康。

  然而,在紫外线照射下,NAMPT功能的阻断使细胞活力下降约35%,表明NAMPT在紫外线损伤后能够维持细胞健康和存活。

  左图显示,在紫外线照射一小时后,NAD+水平显著降低,但NAD+水平随时间可以缓慢恢复。NAMPT抑制剂FK866的治疗阻碍了这种恢复,这表明NAMPT负责恢复NAD+的水平。中间的图说明了紫外线辐射诱导NAMPT激活。右图显示了FK866阻断NAMPT对紫外线辐射诱导细胞损伤后细胞活力的影响。这些发现表明,紫外线损伤诱导产生NAD+的NAMPT活性,促进细胞健康和生存。

  紫外线伤害触发NAD+消耗酶

  另一种参与NAD+代谢的酶是PARP。

  PARP酶对DNA修复至关重要,因此促进细胞健康和存活,但在此过程中消耗大量NAD+。

  它也可以被紫外线刺激,可能是由紫外线引起的DNA损伤。

  但是紫外线、PARP和NAD+水平之间的联系还没有被仔细研究过。

  辻内藤和同事们测试了PARP激活是否解释了在紫外线照射下的皮肤细胞中观察到的NAD+水平的降低。

  他们发现,紫外线辐射基本上耗尽了NAD+水平,但当紫外线辐射用一种名为3-AB的分子阻断PARP活性时,NAD+浓度恢复了。

  这些发现表明,PARP激活在紫外线辐射诱导的NAD+水平下降中起关键作用。

  最上面一行的图像用绿色表示PARP的激活,中间一行的图像用蓝色标记细胞中心(细胞核)。

  下面一行合并了图像,显示PARP激活在紫外线照射后的十分钟内显著增加,但在第一个小时内减弱。

  该图描绘了紫外线照射后NAD+水平下降约60%,但当PARP抑制剂分子3-AB作用于皮肤细胞时,NAD+水平的下降就不那么明显了。

  这些发现表明,PARP酶解释了大量紫外辐射诱导的NAD+水平耗尽。

  NAMPT帮助编排平衡的NAD+关卡

  这些结果表明,,NAD+消耗PARP激活和NAD+产生NAMPT刺激与紫外线损伤之间存在平衡行为。

  随着年龄的增长,NAD+水平的平衡逐渐消失,这使得人们容易患上与年龄相关的疾病。

  有趣的是,在NAMPT抑制期间补充NMN或NR可以恢复细胞能量的产生和增殖。

  这些结果表明,NAD+促进分子可能有助于在紫外线损伤和皮肤老化期间维持平衡的NAD+水平。

  

  NAMPT保护人类皮肤细胞免受紫外线辐射诱导的细胞损伤的机制。

  紫外辐射刺激消耗NAD+的酶PARP和产生NAD+的NAMPT。

  NAMPT驱动SIRT1酶活性,去除p53蛋白的分子标签(乙酰基),以抑制其细胞增殖抑制能力。

  PARP和NAMPT活动之间的相互作用在NAD+水平的平衡中起着重要作用。

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  辻内藤及其同事说:“我们的研究结果不仅为NAMPT参与皮肤保护抵御日常UVA/B暴露提供了一个结论性的解释,而且还确定了新的候选分子NMN和NR,作为年龄相关皮肤疾病和功能衰退的潜在治疗和预防剂。”

  研究显示,随着我们年龄的增长,NAD+水平的平衡会产生复杂的动态变化。

  例如,如果NAMPT酶水平下降,PARP酶的消耗会导致NAD+水平大幅下降,特别是在面对紫外线皮肤损伤时。

  该研究也支持通过NMN或NR等补充剂来提高NAD+水平可以促进衰老过程中的皮肤细胞健康。

  对这一途径的研究可能还有助于发现预防与年龄有关的皮肤损伤的新方法。

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